贝博官网地址dian5“渐冻症”患者的福音——连续流工艺生产依达拉奉

　　来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法，终产品纯度可达

　　，收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比，连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露，最大限度地减少了苯肼的分解，有利于提高产品的纯度和收率。

　　）1和2，在微反应器中反应，最终得到反应液经液相色谱检测，结果表明未得到目标产物依达拉奉，但生成了中间体7。经过反应条件优化后，通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉，但杂质含量却比较高（见图

　　，此时反应条件温和，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理（如图

　　），作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。

　　乙氧基阴离子的离去能力很差，直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢，而更多的是从中间体10生成依达拉奉。当有碱存在时，中间体

　　定量地产生依达拉奉。应当注意，当使用碱时，也可以避免杂质5，因为中间体10的形成很快，抑制了不希望的消除（脱水）反应。

　　图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均为10mL/min。然后，反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2，同时，以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C，1min，1bar)，完成第二步环化反应。从

　　流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的依达拉奉，收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。

　　在该方法第二步中，氢氧化钠更容易催化反应，通过调节pH值，使反应液在流出后直接沉淀，得到产物；·

　　研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的，因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。·