诊断和管理胸主动脉瘤 (TAA/D) 的主要挑战是早期发现一种既致命又“难以捉摸”的疾病，因为它通常在破裂前无症状地生长，导致大多数人死亡的案例。主动脉夹层在发病率和治疗方案方面存在性别差异。已经努力确定可能有助于早期诊断和检测那些发生危及生命的并发症风险较高的患者的生物标志物。一旦证明了胸主动脉瘤/D 的遗传性，就发现一些遗传因素与疾病的综合征和非综合征形式有关，它们目前在患者诊断/预后和管理指导目的中发挥作用.同样地，循环生物标志物可能是协助诊断的宝贵资源，一些研究试图确定可能有助于急诊科以外风险分层的特定分子。

　　即使有希望，这些数据也缺乏特异性/敏感性，而且在大多数情况下，在进入“临床领域”之前还需要进行更多测试。这篇综述总结了实验室在胸主动脉瘤/D诊断方面的最新进展，特别提到了分子遗传学检测的当前和未来作用。在进入“临床舞台”之前，他们需要更多的测试。这篇综述总结了实验室在胸主动脉瘤/D 诊断方面的最新进展，特别提到了分子遗传学检测的当前和未来作用。在进入“临床舞台”之前，他们需要更多的测试。这篇综述总结了实验室在胸主动脉瘤/D 诊断方面的最新进展，特别提到了分子遗传学检测的当前和未来作用。

　　尽管过去几十年在胸主动脉瘤 (TAA) 的病理生理学知识和诊断成像技术方面取得了长足的进步，加上诊断后更一致的监测计划，但它仍然是一种威胁生命且仍然“微妙”的疾病，真正的流行病学很难确定。除非发生急性主动脉事件，否则 95% 的 主动脉瘤 患者不会出现任何症状。因此，估计患病率保持在 6-10 例/100,000 名患者/年，与下降主动脉瘤相比，上升主动脉瘤更常见（60% 对 35%）。主动脉瘤最可怕的后果是主动脉夹层/破裂，这是影响主动脉的最常见的灾难性事件。在这方面，主动脉夹层的真实发病率也不容易评估，因为基于医院的报告显然没有考虑入院前的死亡，而众所周知，这些死亡涉及相当例的主动脉瘤个体。在最近的一项瑞典人群研究中观察到主动脉夹层的性别差异，估计男性的发病率在 15 年内下降。不同的是，在女性中，发病率没有显着变化。此外，接受胸腔内主动脉修复术 (TEVAR) 治疗的女性较少，与男性相比，她们的术后死亡率更高。

　　主动脉瘤传统上根据主动脉外临床表现的存在（综合征性胸主动脉瘤）或不存在（非综合征性胸主动脉瘤）进行划分。综合征型主动脉瘤患者的全身特征反映了结缔组织疾病的存在，例如马凡综合征 (MFS)、Loeys-Dietz 综合征 (LDS)、血管 Ehlers-Danlos 综合征 (vEDS) 和动脉迂曲综合征。二尖瓣主动脉瓣 (BAV) 是另一种常见的与主动脉瘤相关的疾病，目前被认为是其发展的独立危险因素，在某些情况下主动脉扩张，即使存在正常功能的 BAV 和/或不管体力活动，正如最近在儿科患者中评估的那样。非综合征性主动脉瘤占所有主动脉瘤病例的 95%，如果至少有一个一级家庭成员受到影响，则进一步分类为散发性或家族性。主动脉瘤的不同表现在扩张发育的分子病理生理学（受损的细胞外基质 (ECM)）、胶原蛋白稳态、TGF-β 信号通路的改变、平滑肌和细胞骨架装置的破坏方面具有相似之处，即使外显率不同，遗传力显着。

　　根据 ESC（欧洲心脏病学会）指南，主动脉瘤的表现会对管理、干预措施和治疗策略产生影响，因为主动脉生长速度和进展在综合征和非综合征病例之间以及散发性和家族性病例之间存在差异。因此，早期识别无症状患者对于及时监测和管理策略至关重要，这些策略可能预防主动脉瘤和 TAD 的进展。

　　这在缺乏明显临床表现（包括肌肉骨骼或眼部体征）可能延迟检测的非综合征病例中尤为重要。从实验室的角度来看，鉴于综合征/非综合征主动脉瘤最常以常染色体显性遗传模式遗传，分子遗传学分析代表了一种最有价值的工具，可以早期识别受影响的个体以及具有较高发展风险的个体在动脉瘤生长速度和夹层方面的不良后果。这与涉及升主动脉的主动脉瘤尤其相关，其病因主要与关键的遗传成分有关。此外，易于检测和特异性的循环生物标志物可能会进一步改善疾病的诊断和整体管理。这篇综述将讨论主动脉瘤的病理生理学驱动因素和相关的当前实验室测试的最新技术，以及遗传方法及其在支持检测和管理具有特征的疾病（慢、渐进和无痛的动脉瘤形成，通常是通过为其他目的进行的影像学研究“意外”诊断出来的），这使其多年来赢得了“”的名声。

　　主动脉瘤特征、综合征表现和/或进展的复杂性和异质性是其发展背后的多种但独特的细胞和分子遗传机制的结果，这通常会导致相似的临床表现。正如家族聚集研究表明的那样，超过 20% 的患者至少有一个一级家庭成员患有动脉瘤，这基本上定义了受影响个体亲属的风险增加。关于该特征的遗传性的第一个线索来自病例对照研究，该研究比较了转诊胸主动脉手术患者的一级亲属中胸主动脉瘤、胸主动脉夹层和猝死的患病率，确定先证者一级亲属患这些疾病的风险高于对照组（先证者父亲、兄弟和姐妹的相对风险分别为 1.8、10.9 和 1.8）。

　　对包含 598 名美国主动脉瘤评估患者的数据库的分析提供了更多关于促进主动脉瘤发展的遗传因素的证据，显示家族性病例的主动脉瘤生长速度较散发性病例更快，且发病年龄更小。此外，谱系也表现出不同的遗传模式（常染色体显性、X连锁、常染色体隐性）。最近的研究也进一步证实了遗传因素在引起主动脉瘤中的作用，分析了不同类型的动脉瘤。主要通过遗传和动物模型的研究，阐明了驱动主动脉瘤形成的破坏/改变的细胞过程的组合以及特定的相关基因（表1）。在这方面，必须注意，即使这两种情况传统上被认为是不同的实体（例如，ACTA2、SMAD3），哪些致病基因对综合征和非综合征主动脉瘤都产生重叠影响（表1)。

　　粗体：与解剖相关的基因。AAA：腹主动脉瘤；AAT/TAA：主动脉瘤，；AD：常染色体显性遗传；AOVD：主动脉瓣疾病；ARD：主动脉根部扩张；AVM：动静脉畸形；BAV：二尖瓣主动脉瓣；CAD：冠状动脉疾病；CTD：结缔组织病；心血管疾病：脑血管疾病；EDS：埃勒斯-当洛斯综合征；FTAA：家族性胸主动脉瘤；FTAAD：家族性胸主动脉瘤和/或夹层；HHT：遗传性出血性毛细血管扩张症；IA：颅内动脉瘤；JP：幼年肉病；LDS：Loeys-Dietz 综合征；na：不适用；PDA：动脉导管未闭；SVAS：瓣上主动脉瓣狭窄；TGF：转化生长因子；TAAD：胸主动脉瘤和/或夹层。

　　在导致和/或影响主动脉瘤发育的基因中，由于多年来通过动物研究收集的大量数据，总是首先提到那些编码 ECM 成分的基因，提供了它们对维持主动脉壁结构完整性的影响的证据.这些成分密切相关，代表了细胞通路的关键因素、上游/下游和中间元素，这些因素已被证明以不同方式对动脉瘤发展/易感性产生影响，即主动脉壁弹性层的耗竭，升主动脉延长，胶原蛋白和弹性纤维的组装受损，TGF-β信号改变(图1）。

　　FBN1基因 (15q21.1) 编码细胞外微原纤维 fibrillin-1的关键成分，在弹性蛋白（由ELN基因编码，7q11.23）组装和支持通过促进粘附到血管平滑肌细胞 (VSMCs)中起主要作用。与赖氨酰氧化酶（由LOX基因 5q23.1 编码）和纤连蛋白相互作用。有关于主动脉瘤引起变体的可靠数据可用，这些变体被发现是造成蛋白质合成/分泌受损或在微纤维结构中掺入突变原纤维蛋白的原因 。FBN1代表马凡综合征在综合征主动脉瘤中的致病基因（表格1)，但在散发性、非综合征性主动脉瘤中也发现了涉及该基因的突变 ；此外，对综合征和非综合征胸主动脉瘤D 进行的大型全外显子组测序 (WES) 报告FBN1是该队列中突变最多的基因。

　　如前所述，原纤维蛋白 1 调节弹性蛋白的组装，弹性蛋白是一种在功能失调和/或耗尽时与主动脉瘤相关的蛋白质，即使需要额外的机制来启动扩张发展（改变整合素信号传导、粘着斑）。涉及ELN基因的突变是皮肤松弛的原因，这与 30-50% 的患者发现的主动脉扩张有关。关于主动脉瘤的非综合征表现，发现围绕弹性蛋白基因的三倍体在瓣上非综合征性主动脉瘤的家族中分离，其中皮肤松弛的诊断被排除在外。

　　弹性蛋白的稳定和组装还受LOX基因 (5q23.1) 编码的赖氨酰氧化酶蛋白的酶活性的调节，该酶催化溶素残基的氧化和弹性蛋白分子稳定性所需的那些交联反应.发现涉及LOX基因的失活突变是 MFS、家族性主动脉瘤和夹层 (FTAAD) 和 BAV 患者发生主动脉瘤的原因，其机制仍有待完全阐明。

　　Fibulin-4 (EFEMP2 11q13.1) 和 III 型胶原蛋白（由COL3A1基因2q32.2编码）代表LOX基因编码的酶的底物，当对涉及两个编码基因。基质糖蛋白 fibulin-4 可作为赖氨酰氧化酶活性的增强剂和未成熟弹性蛋白分子的募集者：突变时，主动脉壁上弹性纤维和胶原蛋白的破坏会驱动动脉瘤形成，如人类和小鼠所示模型。描述 fibulin-4 的类似机制来自COL3A1的突变，vEDS 的致病基因，主要功能是防止主动脉壁的灾难性破坏，这可能是由于胶原蛋白的沉积和成熟受损，主要是主动脉瘤的综合征形式。

　　已发现可驱动主动脉瘤形成的其他失调的 ECM 关键成分是微纤维相关糖蛋白 2（MFAP5基因，12p13.3）和双糖链蛋白聚糖（BGN，Xq28）。由于与 fibrillin-1 相互作用的丧失，第一个基因的功能丧失突变会损害 TGF-β 和 notch-1 信号传导。在一名患有轻度主动脉瘤的患者中发现了一种可能的致病变异，该患者仅限于升主动脉、BAV 和与结缔组织疾病一致的细微颅面特征。BGN 突变导致主动脉瘤的综合征形式。它的功能再次与 TGF-β 信号通路的改变有关，在其中它充当负调节剂，增加 TGF-β 的生物利用度。

　　主动脉大部分由 SMC 群构成，其细胞成分的收缩特性的维持受到高度控制和调节。事实上，分子研究表明，这个严格监管的系统的不同水平的损伤使个体易患胸主动脉瘤。在参与这种细胞机制的蛋白质中，由ACTA2基因 (10q23.31)编码的 α-平滑肌主动脉在维持收缩性方面发挥着重要作用，其消耗反过来又与单体组装成聚合物的能力下降有关细丝，最终损害肌动蛋白-肌球蛋白收缩单位。数十年的研究证明，该基因的突变是家族性和非家族性非综合征性胸主动脉瘤D的重要原因，占胸主动脉瘤D 的 12-21%。

　　细丝蛋白A（FLNA基因，Xq28）是一种锚定细胞骨架蛋白，在其多种功能中，它充当肌动蛋白丝之间的接头。在对携带功能丧失性FLNA突变的脑室周围结节性异位的儿科和患者进行大型系统分析以及最近在一名有系统性红斑狼疮病史的主动脉瘤患者中发现，主动脉瘤频率为 18.4%。

　　肌球蛋白重链 11（MYH11基因，16p13.11）与 α-肌动蛋白相互作用，控制其状态变化并使肌动蛋白丝结合。MYH11传统上也被归类为主动脉瘤的主要非综合征基因，并被证明与其他表现有关，如主动脉僵硬，这是该疾病的早期标志。然而，必须注意的是，MYH11缺陷占所有非综合征性胸主动脉瘤D 的 1%，解剖前主动脉直径通常 5 厘米。稳健的数据支持FLNA、MYH11和ACTA2享缺陷的想法机械，确定血管壁的机械强度破坏和收缩力维持失败是主动脉瘤进展的重要原因，特别是在非综合征病例中。

　　MYLK基因 ( 3q21.1) 编码肌球蛋白轻链激酶，调节肌动蛋白-肌球蛋白相互作用和磷酸化肌球蛋白轻链，其最具破坏性的突变再次主要在非综合征性胸主动脉瘤D (图2）。

　　据报道，在与马凡综合征和 LDS 相关的主动脉瘤患者中，编码 TGF-β 信号正向和负向调节因子的基因中存在突变库，这些大量的动物研究代表了第一个也是主要贡献之一以我们对动脉瘤发病和生长的理解。事实。