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  该反应物料是一种三相混合物。包括两种液体,除了作为固相存在的不溶性催化剂外,这两种液相仅部分可混溶。反应需要非常快速的反应加热和混合,这在釜式工艺中很难实现。

  美国辉瑞公司研发部的科学家,将目光转向了连续流反应技术,希望借助于连续流反应器技术高效传质和换热特点以及易于放大的特性,获得较好收率。

  通过进料泵将两股物料先泵至静态混合器中,然后输送至反应器中进行反应。考虑到反应的温度较为接近正丁醇与水形成的共沸物沸点,因此后端进行了背压处理。反应物料经背压阀出口,进入接收容器,取样进行检测。

  对反应温度、物料流速、物料配比等因素进行筛选后,最终确定物料A流速120 ml/min,物料B流速40 ml/min,反应温度78℃,反应停留时间1.5 mins,即可获得底物3(100%转化),获得产物2 HPLC大于90%含量。

  在此最优条件下,作者进行了kg级放大,连续运行约115分钟,起始原料输入1.6公斤化合物3。收集反应液,HPLC收率达91%,分离产物收率达80%。

  Suzuki – Miyaura偶联反应是研究者经常用于构建C—C键的优先选择,但是该类型反应有如下需要注意的方面:

  反应对氧气敏感,溶剂中溶解的少量氧气也可能导致硼酸自身偶联副产物的生成;所以要求反应设备密闭性要好,并通入惰性气体保护;

  反应必须在碱存在下才能进行。但是碱性条件下,一些手性底物可能会发生消旋,或者发生羟醛缩合副反应。故对放反应物、溶剂和配体都要求精确控制用量。而且快速传质和换热有利于正反应的进行,减少副产物产生;

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